抗日战争爆发后，鉴于国共两党第二次合作已经形成，因此中共中央于1937年8月1日发出《关于南方各游击区域工作的指示》，明确指出:“现在我们对于国民党军工作的方针，一般的不是瓦解它，而是采取争取其官兵共同抗日的方针。”新四军组建后，尤其在皖南事变以前，新四军军部和挺进敌后的各支队，认真地执行了中央的这一方针，与当地的国民党军保持了较好的友军关系。
为了进一步团结国民党军共同抗日，总政治部于1938年11月4日发出了《关于在部队中成立联络部的命令》，决定在八路军新四军政治部下设联络部，师及分区政治部下设联络科，团及支队设联络员一人，直属政治处主任管辖。总政要求各部队“经常派人与当地友军联络，主动的积极的接近友军，疏通彼此间的关系，解释与消除一切不必要的误会。”1938年12月18日，总政又发出指示，明确规定:“联络部的任务为与友军进行联络，发生政治影响，巩固对友军的统一战线，推动友军在抗战中更加前进，巩固与我之合作”，“要主动的积极的去进行这一工作，而不是被动的应付了事。”
新四军军部及所属各部队的敌军工作部门，从事对日伪军的瓦解工作。根据总政治部1938年11月4日《关于在部队中成立联络部》的命令，许多部队又成立了联络部门，专做国民党友军工作。军部虽未成立联络部，但此项工作由统战兼民运部分管，军政治部主任袁国平兼任部长，夏征农任副部长，做了大量的工作。皖南事变后，尽管国民党宣布新四军为“叛军”，但新四军军部和各师仍以抗日救国大局为重，继续保留联络部门并做好国民党军的联络工作。
华中地区原为国民党的统治中心。受日寇的打击，国民党军放弃了华中大片国土和交通要道，退守豫东、豫南、皖西、皖南及浙赣铁路南段。其中汤恩伯系统约20万人，桂系李品仙、川军王缵绪、西北军孙连仲、冯治安等约10万人，第三战区顾祝同部(含忠义救国军)正规军约10万人。总计华中国民党正规军约35万人、地方武装约15万人，共50万人左右。
新四军从编制序列上来说是属于国民党第三战区。第三战区中有中央军、杂牌军、地方保安团队、游击队、武装特务部队等各种名目的部队，而其主要部队则是第二十三集团军。该集团军是中央化的川军，驻扎于皖南的青弋江以西至江西省湖口以东的长江南岸广大地域，正好与新四军军部及第二支队一部和第三支队相毗邻。因此新四军对做好该集团军的工作十分重视。
说来也巧，该集团军所辖第五十军中将军长郭勋祺，与陈毅既是四川同乡，又是少年时代的同学和球友。1926年，陈毅奉李大钊之命从北京返回老家开展兵运工作，后转入川军第二十八军第三师任政治部组织科长。蒋介石发动“四·一二”反革命政变后，陈毅找到了时任旅长的郭勋祺，在郭的掩护下安全离开四川到了武汉。这段历史使陈毅在皖南开展对第五十军的工作有了更好的基础。
1938年春，陈毅专程到广德木镇五十军军部看望郭勋祺并住了三四天。陈毅向郭讲了巩固和发展抗日统一战线的意义，还给该军官兵讲了许多抗日救国和抗战必胜的道理，鼓舞了五十军官兵的抗战热情。后来，陈毅还在五十军秘书长陈作孚陪同下，到繁昌县城访问了第一四四师。在师部召开的联欢会上，陈毅高唱《马赛曲》，向该师官兵讲述了抗日战争的光明前景。在陈毅鼓励下，郭勋祺夫人罗显功还出任了太平、旌县妇女抗敌协会的主任。
新四军参谋长兼第三支队司令员张云逸也曾到五十军军部会晤郭勋祺，开展工作。新四军还 派出战地服务团和篮球队到五十军进行演出和比赛。
郭勋祺从陈毅、张云逸处得知新四军补给困难，1938年秋以军部名义送给新四军步枪30支，子弹1万发。后来郭又指示一四四师送给新四军第三支队子弹3万发，军服和衬衣各500套。
在皖南抗击日寇的几次战斗中，新四军和第五十军密切配合，互相支授，取得了保卫繁昌等战斗的胜利。
新四军第五师前身豫鄂挺进纵队对国民党友军的工作也很重视。司令员李先念于1939年上半年曾三次访问了国民党川军第二十二集团军第四十五军副军长兼第一二七师师长陈离。有一次在天河口师部连住了六天，与友军共商团结抗日、协同作战的有关问题。李先念提出部队初创，一没有电台，二没有作战地图。虽然国民党军对这两样东西控制很严，但由于统战工作做得好，陈离还是送了一部15瓦电台和豫鄂挺进纵队需要的军用地图。
对川军第二十九集团军，李先念也做了很多工作。例如该部第四十四军第一四九师四四七旅对日作战前，敌情和地形不明。李先念派了三位同志主动前往联系，介绍敌情和地形。某团遭日寇袭击前，李派人送去了情报，使其预有准备，减少了损失。该集团军驻守湖北大洪山地区三年间，豫鄂边区党委书记豫鄂独立游击支队政委陈少敏，多次接见其总部及各军、师、旅、团所派的侦察人员，热情讲述抗战形势并详细介绍敌情，还召开座谈会联络感情。新四军第五师建立后，多次把友军在战斗中失散的伤员和枪支加以收容，派人如数奉还。一次，李先念还把缴获的一匹日军战马派人送给该集团军总司令王缵绪。由于积极开展工作，争取了川军、桂军等部，使某些部队在反共摩擦中保持了中立态度。
张学良将军被蒋介石囚禁后，原东北军被分散调往各地。其中由何柱国率领的骑二军、由牟中珩率领的第五十一军、由霍守义率领的第十二军等部队，被分派到皖北、豫东、苏北等地。新四军对他们主动团结，加强联络，帮助、推动和支持他们抗战。例如骑二军在驻豫东、皖北期间，彭雪枫率领的新四军游击支队(后改编为第四师)与该部互相支援，甚为融洽。彭雪枫派联络科长任泊生长期住在骑二军军部担任联络工作。该支队从洛阳领来的军需、给养、武器弹药等，亦商请骑二军允许通过其防区运回。1940年11月中旬，新四军击退“扫荡”蒙城的日寇，并击落日机一架，将飞机残骸送至骑二军军部，以示友好并共庆胜利。日寇调动5000余人进犯阜阳等地，骑二军奋起迎击，双方共投人了10余万兵力，战斗打得很激烈。彭雪枫率部队深人敌后，破坏铁路，毙伤敌1000余名，并收复涡阳、崇城，截断了敌人后路，给骑二军以很大的支援。新中国成立后，曾任全国政协常委的原骑二军军长何柱国撰文回忆了新四军在上述战役中对该军的支持，认为是“在国共两军的密切配合与军民合作下，挫败了日军的进攻，确保了阜阳地区的安全”。
东北军的第十二军原驻防苏北，后奉命调河南，沿途经过新四军第三师、第四师的驻地。新四军对该部主动帮助，供给其粮食、蔬菜等，使该部官兵深受感动。
对西北军的工作做得更为出色。由张自忠任总司令的国民党第三十三集团军，驻防于鄂西北和豫南一带。该部是老西北军，历史上就与我党我军有较好的统战关系。邓小平、刘伯坚等老一辈革命家都曾在西北军从事过统战工作。新四军第五师的活动区域与三十三集团军相近，因此主动与该部开展联络。朱大鹏(即朱军)、崔济民等一批干部被派到该集团军工作，还秘密发展了刚从延安访问回来的七十七军副军长何基沣入党。加上三十三集团军参谋长张克侠是1929年入党的中共特别党员，这使新四军与该集团军的工作更好做。
被派到七十七军工作的共产党员朱大鹏、崔济民等同志，征得何基沣同意建立了一支抗日武装，开始时70余人，后来发展到250余人，最后发展到1250余人。团长朱大鹏、副团长崔济民。
该团以国民党七十七军武装工作团的名义开展抗日斗争，举办了青年军政训练班、农民训练班，派宣传队在城乡开展抗日宣传。国民党发动第二次反共高潮后，这个武装工作团开入根据地，后来成了新四军第五师的主力部队之至于何基沣、张克侠等中共地下党员，则利用其特殊身份与新四军开展联络工作。何基沣把延安派来的林滔(曾任新四军第五师敌工部长)、布凤友、王西萍、邱静山等同志分别安排了一定的职务，让他们有了开展工作的条件。支援了彭雪枫部两万发子弹和二三百支步枪和短枪。支援了李先念部不少枪支弹药和经费。
国民党军中的桂系，是新四军第二师、第七师、第四师面对的主要友军。可是它常常与新四军闹摩擦。对这种比较顽固的友军，开展工作更为必要，难度也更大。
新四军组建初期，与桂系的关系尚好。1939年夏，张云逸(时任军部参谋长兼江北指挥部指挥)曾亲自到安徽立煌县桂系第二十一集团军驻地看望联络，还给该集团军开办的连长军事班讲授游击战术课。经争取李宗仁和廖磊(时任安徽省政府主席兼第二十一集团军总司令)并获其同意，新四军和中共各地组织派出人员参加了安徽省和县里的动员委员会，在发动人民群众参加抗日斗争的同时，发展了共产党的组织，建立了一些人民抗日武装。新四军第四支队进入皖中后，主动与国民党各地政府与军队加强联络。1938年9月，四支队应舒城县长陶若存的请求，派出部队剿灭当地土匪，恢复了社会秩序。1939年秋，新四军第五支队司令员罗炳辉指挥部队收复了来安县城，派人找回国民党的县长(桂系)，帮助他履行县长职责，充分表明了新四军对友党友军的诚意，被当地人士传为佳话。
桂系后来倒向蒋介石，积极参加反共，多次向新四军进攻。但中共中央书记处于1940年11月18日专门致电新四军领导人，指出在桂系与国民党中央领导集团之间仍有矛盾可以利用。桂系要保持实力，害怕做反共先锋遭到挫败，有动摇心理。因此，在被迫与桂系进行武装冲突时，要一打一拉，又打又拉，并派人去做解释。各部队要积极派人与桂系进行公开的或秘密的交友工作，加强联络，增进感情，争取桂军的一部分对我同情或守中立。根据中央的指示精神，新四军第二师、第七师等部积极开展了对桂系的工作，取得了一些成效。
皖南事变后，对国民党及其军队采取何种方针政策，成为新四军新军部面临的一个紧迫问题。
当此转折关头，中共中央明确指示新四军:目前中日民族矛盾仍是主要矛盾，国共合作尚不会全面破裂，华中敌后将是长期的三角斗争。新四军要适应这一情况，作长期斗争的打算。对国民党军队的总方针是:“联合同情者，争取中立者，剥夺顽固者，消灭隐蔽的汉奸队伍，以求得多数军队抗战到底。”中央强调指出:“不分对象一概打倒的过左政策(这是目前主要的错误)及不分对象一概让步--概帮助的过右政策，都是不对的。”对隐蔽的汉奸队伍，对顽固派部队，对中立部队，对进步军队，中央分别提出了不同的政策原则。
中央特别要求“加强对友军的联络工作及充实联络部门的组织与工作”，“一切以为友军工作已告终止或几乎终止(这在皖南事变后可能成为普遍观念)，必须坚决反对与克服。以真实工作来实现中央争取二百万友军的重大号召”。
中共中央这一指示，无疑对于皖南事变后正确处理国民党及其军队的关系，起了指导航向的作用，为新四军做好新形势下的友党友军工作定下了基调。
根据中央的精神和皖南事变后半年多的工作实践，华中局于1941年11月发出了《关于扩大交朋友工作的指示》，认为“扩大交朋友工作是最具体最实际的工作，是纠正现存的统-战线中过左错误的基本的一环……立即在各地扩大交朋友工作，是目前的中心任务”。对各地区周围的抗日部队，对顽化的伪军，对伪化的顽军，对两面派的伪军，对顽化了的中间势力等等不同类型的部队，华中局均提出了不同的政策和策略原则。
太平洋战争爆发后，华中敌后抗战进人了一个新的阶段，此后形势的发展对新四军越来越有利。中共中央和中央军委于1941年12月20日发出的关于太平洋战争爆发后我应取的政策指示中，要求防止部队中及地方上可能发生的冒险精神，积蓄力量，恢复元气，对国民党以疏通团结为主，以防止其反共为辅。
新四军由于坚决执行了中共中央和中央军委发出的一系列指示，并结合华中实际作了创造性 的运用，从而在与国民党军的统战联络工作中取得了突出成果并创造了许多新鲜经验，受到了党中央的赞誉。