在全面抗战的八年期间，由在南方八省坚持三年游击战争的红军游击队改编而成的新四军，在大江南北纵横驰骋，坚持敌后抗战，同时创建起具有重大战略意义的华中抗日根据地，为夺取抗战的最后胜利，做出了不可磨灭的历史贡献；毛泽东作为中央军委和中共中央的主要负责人，正确地指导新四军的创建、发展及其创建敌后抗日根据地的各项工作。
重视和指导新四军的创建工作，强调要坚持党领导下的独立自主原则
西安事变后，中国共产党所倡导和推动的抗日民族统一战线初步形成。国共两党经过艰苦谈判，最后主力红军才得以改编为八路军，开赴华北敌后抗战。
同时，国民党当局却拒不承认湘、赣、粤、浙、闽、鄂、豫、皖八省游击区和红军游击队的合法地位，仍调集重兵“围剿”。全面抗战开始后，其军事“围剿”虽然停止，但仍企图通过改编以取消或掌控这些地方红军游击队。
在此期间，毛泽东和中共中央密切地关注着在南方红军游击队的出路与发展。在全面抗战爆发的新形势下，中共中央于1937年8月1日指示南方各红军游击队：在保存和巩固革命武装、保障党的绝对领导的原则下，可以与国民党地方当局谈判，“改编番号与编制以取得合法地位”。
随后，毛泽东和中共中央又针对谈判中出现的问题，多次指示南方各游击队：要坚持独立自主，拒绝国民党派人来游击队任职；不能无条件地完全集中，游击队驻地应背靠有险可守之山地，不与国民党军队、民团混杂，不要移驻大地方，严防国民党的暗袭及破坏；在统一战线中要保持独立性，避免陷入右倾机会主义。
毛泽东和中共中央在指导南方各省游击队同国民党地方当局谈判的同时，还派出代表同南京国民政府代表进行谈判。在谈判中，南京政府代表企图削弱、控制红军游击队，不肯给正式番号和必要的武器装备，还要派人到红军中任职。毛泽东和中共中央坚持抗日统一战线下的独立自主原则，坚持成立1个军，并在中共绝对领导下，于闽浙两省与大江南北开展抗日游击战争。经过努力，加之日军进攻上海，威胁南京，国民政府始同中共达成协议，1937年10月，南方8省的红军游击队，改编为国民革命军陆军新编第四军（简称新四军），由叶挺任军长。
由北伐名将叶挺担任新四军军长，在国共两党就新四军军长人选争执不下时，而由南京国民政府方面认可，却实际上接受共产党领导，这在当时的情势下的确是合适的选择。
毛泽东及其中共中央正确地把握了全面抗战爆发后的形势，挫败了国民党企图借改编之机收编、分化南方八省红军游击队的阴谋，既坚持了国共合作和抗日民族统一战线的大方向，又使得改编后的新四军仍旧在中国共产党直接领导之下，充分地体现了坚持独立自主的原则性与服从统战大局的灵活性的统一。
审察时势，指示和推动新四军实行正确的战略发展方针
新四军改编后，实行什么样的战略发展方针，采取什么样的作战样式，这是一个非常重大和必须要解决的急迫问题。
早在1937年8月下旬中共中央在陕西洛川召开政治局扩大会议时，毛泽东就曾指出：红军（改编后为八路军）的基本方针是持久战，战略方针是独立自主的山地游击战，创造根据地则是基本任务之一。随着战争的进行，毛泽东进一步将游击战争提升到战略地位，强调要在敌后开展“广泛有力的游击战争”。这些重大原则和战略发展方针，同样也适用于新四军。
在新四军创建之初，1938年2月15日，毛泽东即就新四军的发展方向，致电中央军委新四军分会书记项英等，指出：“在目前最有利于发展地区还在江苏境内的茅山山脉，即以溧阳、溧水地区为中心，向着南京、镇江、丹阳、金坛、宜兴、长兴、广德线上之敌作战，必能建立根据地，扩大四军基础。”但在新四军的战略展开与发展方向问题上，作为新四军主要领导人的项英担心在平原地区，难以开展和坚持抗日游击战争，因此，缺乏深入敌后的大胆部署。针对这种情况，毛泽东与中央书记处，在不到一个月的时间内，发出3个指示，耐心地做项英的思想工作，阐释在平原开展游击战争的可行性。其中，1938年5月4日，毛泽东致电项英（史称第一个“五四指示”），指出：“在敌后进行游击战争虽有困难，但比在敌前同友军一道并受其指挥反会要好些，方便些，放手些。敌情方面虽较严重，但只要有广大群众，活动地区充分，注意指挥的机动灵活，也会能够克服这种困难。这是河北及山东方面的游击战争已经证明了的。”他要求新四军军部“在侦察部队出去若干天之后，主力就可准备跟行”，“在茅山根据地大体建立起来之后，还应准备分兵一部进入苏州、镇江、吴淞三角地区去，再分一部渡江进入江北地区”。并强调指出，现时条件与与内战时候已有很大不同，因此“在一定条件下，平原也是能发展游击战争的”。
1938年10月前后，中共中央在延安召开六届六中全会，根据全面抗战开始以来的全国形势，以及敌后游击战争的发展情况，及时地制定了“发展华中”的战略方针，并决定成立以刘少奇为书记的中原局，领导长江以北、陇海路以南广大地区的工作。中央确定的“发展华中”的战略方针，恰是新四军义不容辞和必须承担的主要战略任务。
1939年2月，周恩来受毛泽东和中央委托，到达皖南新四军军部，根据中央“发展华中”的战略方针与周围敌情，向项英等新四军领导人提出新四军发展的三条原则：一是哪个地方空虚，就向哪个地方发展；二是哪个地方危险，就到哪个地方去创造新的活动地区；三是哪个地方只有敌人伪军，友党友军较不注意没有去活动，就向哪里发展。同时，还同新四军领导人商定了今后的活动方针，即向北发展，向东作战，巩固现有阵地。周恩来的皖南之行对促进新四军贯彻中央的战略部署，出师东进，巩固和扩大华中抗日根据地，起了重要的推动作用。
中央书记处于4月21日再向包括东南分局在内的各中央局发出指示，强调要发展华中武装力量，称根据实际与例证，我在华中之游击战争及武装力量有很大发展前途，现在的形势是，华北已有大量发展，而江南则因国民党之限制及其统治力量之雄厚，致发展迟缓，“因此，华中是我党发展武装力量的主要地域，并在战略上为联系华北、华南之枢纽，关系整个抗战前途甚大”。电文批评了新四军主要领导在发展华中问题上的认识不足，称“新四军在江南者现尚仅万余人，而发展前途又受大限制，许多大员仅指挥数千人，实不符合其才能之发展的方针，希望东南局及新四军领导同志顾全全国局势及华中之重要，抽调大员及大批干部到江北”。
在毛泽东及中央的一再指示、阐释与督促下，新四军军部领导人认识到中央发展华中的决心与重要性，遂加快做出东进部署，加强华中新四军及创建根据地的领导力量。
1939年下半年，毛泽东及中央曾多次发出指示，要整个江北的新四军应广泛猛烈的向东发展，一直发展到海边上去；一切有敌人而无国民党军队的区域，均应坚决的尽量的但是有计划有步骤的去发展；要注意争取一切国民党与地方绅士之同情者，并与之建立合作关系，正确掌握统一战线原则；新四军也必须极力发展与巩固自己的力量，在一切地方准备对付局部的突然事变，凡遇军事进攻，准备在有理又有利的条件下坚决反抗之，绝不轻言退让；在华中及江南应根据不同的地区采取不同的办法，在淮北可激进一些，在淮南应有严正的态度对付一切摩擦，在江南如遇武装冲突，有利时则反击之，不利时则应转移被攻击之部队至有利地区，再讲对付。
鉴于形势的愈发严重，以及东南局（由原东南分局改称）书记项英在统一战线及新四军发展与建立根据地问题上的一些错误，1940年5月4日，毛泽东为中共中央写给东南局的指示（史称第二个“五四指示”），批评项英：“在一切敌后地区和战争区域，应强调同一性，不应强调特殊性，否则就会是绝大的错误”，“所谓发展，就是不受国民党的限制，超越国民党所能允许的范围，不要别人委任，不靠上级发饷，独立自主地放手地扩大军队，坚决地建立根据地，在这种根据地上独立自主地发动群众，建立共产党领导的抗日统一战线的政权，向一切敌人占领区域发展”。同时强调：“八路军、新四军和华南游击队，在西北、华北、华中、华南愈发展，共产党在全国范围内愈发展，则克服投降危险争取时局好转的可能性愈增加，我党在全国的文章就愈好做”，“在应付可能的全国性的突然事变的问题上，也只有采取斗争的方针，才能使全党全军在精神上有所准备，在工作上有所布置。否则，就将再犯一九二七年的错误”。指示中还要求东南局和军分会诸同志予以讨论，传达于全党全军的全体干部，并坚决执行之。这个指示电对于新四军与华中根据地的发展，在战略和策略上具有非常重要的指导意义。在实际工作中，以陈毅为代表的新四军广大干部予以积极和坚决的贯彻，无论是在对敌斗争，反对顽固派进攻，执行统一战线政策，巩固和发展根据地，均取得重大成就。
总之，经过两年多来的新四军指战员的英勇斗争，在毛泽东与中央的正确方针指引下，到1940年底，其各部相继展开于南京、上海、武汉、徐州、开封外围，直接威胁到日伪的统治中心地区；共对敌作战2700余次，毙伤俘敌5.5万余人，在华中建立了皖东、豫皖苏、皖东北、苏北等抗日根据地，并扩大了苏南、皖中根据地，沟通了华北与华中抗日根据地的战略联系，同时新四军主力部队亦发展到近9万人，地方武装和不脱产的地方武装数十万人。
正确处置皖南事变，领导和指导新四军进入新的发展阶段
1941年1月4日，国民党顽固派蓄意制造的震惊中外的“皖南事变”发生。1月15日，毛泽东在中央政治局会议上指出：我们要实行全国的政治反攻，采取非常强硬态度，不怕决裂，坚决打退国民党的进攻。17日，蒋介石发布取消新四军命令，要把叶挺交付军事法庭审判，从而将反共高潮推到顶点。1月20日，毛泽东在中共中央政治局会议上指出：目前时局的发展，我们要从根本上考虑了……蒋首先破裂，一切同情与理由都在我们方面……要挽救时局，实现好转，必须取消17日国民政府军事委员会发言人谈话。同一天，毛泽东亲自为中共中央革命军事委员会起草了重建新四军军部的命令，并以中革军会发言人的身份对新华社记者发表谈话，揭露日本和亲日派蓄谋镇压中国的抗日运动，消灭八路军、新四军，实现中日妥协。袭击皖南新四军部队和1月17日的反动命令，不过是这一计划的表面化的开端。谈话向国民党当局严正提出了悬崖勒马、停止挑衅；取消1月17日命令；惩办事变祸首；恢复叶挺职务；交还皖南新四军全部人枪；抚恤伤亡将士；撤退华中“剿共军”；平毁西北封锁线；释放一切爱国政治犯等12条解决事变的办法。同一天，毛泽东还致电周恩来、彭德怀、刘少奇，提出在政治上取猛烈攻势，而在军事上取守势的重要方针。
随后，新四军军部在苏北盐城成立，整编全军为7个师另7个独立旅，共9万余人，在大江南北继续坚持敌后抗战。
在以毛泽东为核心的党中央的正确领导下，在打退国民党发动的第二次反共高潮后，国际上反法西斯的形势也发生了重大转折性的变化，一是在1941年6月22日，苏德战争爆发；二是同年12月8日，因日本偷袭美国在太平洋的主要海军基地珍珠港而导致太平洋战争爆发，英美立即对日本宣战。这样，就形成了以英、美、苏、中为一方的国际反法西斯统一战线，这些对中国的抗战有着重大而深刻的影响，同时也使得中国国内的国共关系得到进一步的缓和。
1944年，日军实行“1号作战”计划，国民党军队望风而逃，豫湘桂等大片国土沦丧。此时毛泽东和中央当机立断，确定开辟河南、发展苏浙皖、进军湘鄂西的战略方针，即“蒋介石丢到哪里，我们就到哪里。”于是，随着国民党军队的节节败退，我新四军部队则趁机向敌后发展，在收复大片国土的同时，也大大地发展了军队和根据地，并将华北、华中两大解放区连结在一起。
也就在这一年，国际反法西斯的作战形势也进一步好转，中国人民的抗日战争已渡过了最困难阶段，并开始局部的反击作战。但为了夺取最后胜利，仍需要保持团结抗战的大局。为此，在1944年1月18日，毛泽东为中央书记处起草致各中央局电报，指示“为保持国共间之平静，争取抗战最后胜利起见，请你们通饬有关各部队，对于国民党军队，我军谨守防地，不得发生由我启衅之任何事件。仅在彼方进攻时，我应执行自卫原则。如发生大的事件，须先行报告，待命处理。”
在毛泽东和党中央的正确指示下，新四军各部队进一步发展壮大，战斗力提高，根据地内政权进一步巩固，财政经济进一步好转，人民进一步拥护政府，这些都为将来的反攻创造了很好的条件，奠定了良好的基础。
1945年8月9日，随着美国对日本投下第一颗原子弹和苏联红军进入中国东北进行对日作战，日本败局已定。在最后关头，毛泽东发表对日寇的最后一战声明，号召中国人民的一切抗日力量应举行全国规模的反攻，八路军、新四军及其他人民军队，应在一切可能条件下，对于一切不愿投降的侵略者及其走狗实行广泛的进攻，歼灭这些敌人的力量，夺取其武器和资财，猛烈地扩大解放区。
在此情况下，新四军各部队积极地进行反攻作战，攻取敌占城市和广大乡村，获得了迅速扩大根据地，消灭敌人和夺取敌人武器和资财的重要成果。
中国人民历经八年全民族抗战，终于夺取抗战的最后胜利。其间，中国共产党所领导的新四军由小到大，由弱到强，最后发展为对日作战的最为有力的主力作战部队之一。我们不能忘记毛泽东在新四军创建、巩固与发展中的正确领导和指导作用。