1934年5月，中央苏区北大门广昌失守后，红军在内线作战十分困难，中共中央报请共产国际批准，决定红军主力撤出中央苏区、实行战略转移。此时，毛泽东因已离开中央领导核心，对这些并不知晓。
7月间，因敌机轰炸瑞金沙洲坝，中央政府和中革军委迁到瑞金以西的背梅坑，毛泽东也搬往高围乡云石山一个大庙里居住。
前线的战局越来越不利，东线和北线都被突破，西线也更加困难，打破敌军“围剿”已不可能。毛泽东焦急万分，向中央书记处要求到赣南省去视察，得到了同意。9月中旬，他带着秘书、医生和警卫班抵达中共赣南省委机关所在地于都。
此时，中共中央已着手准备西征到湘鄂西与红二、六军团会合，但没向毛泽东透露。博古、李德还曾想不带毛泽东走，只是因为他是中华苏维埃共和国中央政府主席，在军队中享有很高威望，才被允许一起长征。
毛泽东刚到于都，就接到周恩来的长途电话，要他着重了解于都方向的敌情和地形。他立刻召开各种会议做调查，还找从敌占区过来的人员了解情况。9月20日，毛泽东急电报周恩来：“信丰河下游从上下弯滩起，经三江口、鸡笼潭、下浮圩、大田至信丰河沿河东岸十里以内一线，时有敌小队过河来扰，但近一星期内不见来了。”电报最后说：“于都、登贤全境无赤色戒严，敌探容易出入。现正抓紧西、南两方各区建立日夜哨及肃反。此复。”这个电报为中央下决心从于都突围，起了作用。
连续的紧张工作和难以驱散的忧虑，使毛泽东病倒了，而且病得很重，高烧到40度。红军医院院长傅连暲骑马赶到于都，确诊他患的是恶性痢疾，经过精心治疗和护理，他的病情才慢慢好转。
10月初，毛泽东接到中央“有特别任务”的秘密通知，要他立刻回瑞金。毛泽东骑马赶到瑞金，知道马上要长征了，立即在云石山古庙里召开中央政府各部负责人会议（又称青山会议），宣布和说明了中央撤离苏区的决定，并强调：第一，革命是有前途的，要大家加强革命信心；第二，要把各部的善后工作做好，使留下的同志们能够更好地联系群众继续革命斗争。
毛泽东又赶到于都做好安排后，于10月15日在县城谢家祠参加由中共赣南省委召集的省、县、区三级主要干部会议。他在会上说：“敌人这次进攻苏区，采用的是堡垒政策，一直打到我们中央苏区门口，企图断水捉鱼，全部消灭红军。我们红军主力部队要冲破敌人的封锁线，到敌人后方去，打击和消灭敌人。”他还说：“你们这些在地方工作的干部，仍然留在苏区，团结人民，开展游击战争。你们不要怕，不要认为红军主力部队走了，革命就失败了。不能只看到暂时的困难，要看到革命是有希望的，红军一定会回来的！”
毛泽东回到家里，抚摸着天真活泼的孩子毛毛，心里很难受。他告诉夫人贺子珍：“中央规定，红军这次转移，女同志一律不得跟着队伍走，孩子更不能带。”望着贺子珍，他又说：“我怎么舍得把你们留下呢？”
毛泽东从政治局常委张闻天那里得知政治局委员要分散到各军团去随军行动的消息后，立刻到中革军委提了两条意见：一是转移时将他和张闻天、王稼祥安排在一起，不要分散到各军团。二是应带一部分女同志走。很快中革军委告诉他，中央决定带走30名女同志，包括贺子珍，也同意把他和张闻天、王稼祥安排在一起。毛毛留下来交给留在中央苏区坚持游击战争的毛泽覃、贺怡照顾。后来毛泽覃、贺怡率部抗击敌人“围剿”，毛毛就被寄托在农民家里，解放后没有找到。
10月10日晚，中共中央机关和红军主力86000余人，从瑞金等地出发开始长征。18日傍晚，毛泽东带着警卫员离开于都城，踏上征程。过了于都河后，刘英（不久成为张闻天的妻子）看到毛泽东，就问：“你9月份到于都是有‘特殊任务’的吧？”她后来回忆道：“毛主席告诉我，他来于都主要的任务是察看地形、选择突围的路线。后来我们利用枯水期，在选定的地点架了5座浮桥，安然地过了于都河，走的就是毛主席选定的路线。”